2025年12月6～9日，第67届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多盛大举行。在本次ASH大会上，四川大学华西医院陈俐娟教授团队原创研发的JAK2/FLT3/CDK6三重靶向抑制剂马来酸氟诺替尼(Flonoltinib Maleate,FM)可谓“万众瞩目”，在一项由中国医学科学院血液病医院和华西医院共同牵头的IIb期临床研究中对于中危-2和高危MF患者显示出脱颖而出的疗效，入选大会口头研究（oral）。为深入了解该创新药和临床研究，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀采访了主要研究者四川大学华西医院牛挺教授和陈俐娟教授，从疗效机制和临床研究的角度进行了详细剖析，现整理如下，供大家学习交流。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：陈教授，您团队的一项oral研究报告了马来酸氟诺替尼(Flonoltinib Maleate,FM)对比芦可替尼（Rux）在中危-2及高危骨髓纤维化（MF）患者中的IIb期研究结果。请您首先介绍一下该研究？

陈俐娟教授：通常，药物临床研究的初衷均是来源于临床上未满足的需求，目前在骨髓纤维化症（MF）中危-2和高危患者的治疗中，芦可替尼（Rux）是标准的一线治疗手段，尚无其他药物能同时兼具缩小脾脏和改善生存质量的效应，Rux处于绝对的“王者地位”。但是Rux亦有其缺陷，作为一种泛JAK抑制剂，Rux对于JAK2靶点的选择性相对不高，它同时作用于JAK1和JAK2等其他靶向，在发挥疗效的同时不可避免也带来了一些不良反应，其中血小板减少的问题最为明显的，这也是临床上亟待解决的问题。（临床中）大约有1/3的MF患者在诊断时即伴有血小板减少，同时还存在贫血问题，相对于贫血，血小板减少应避免成为靶点相关的毒性反应，因此我们的研究旨在探索改善MF患者本身脾大以及血小板减少的问题。MF在疾病进展过程中造血功能明显受损伤，由此引起代偿性髓外造血，带来脾脏体积的增大，生存质量下降，出现乏力、盗汗和腹胀等症状，如何改善MF的造血功能损伤这一根本因素，成为治疗MF的关键所在。

基于此，我们团队在MF治疗和药物研发上提出了几个想要解决的关键点，最终得到了马来酸氟诺替尼(Flonoltinib Maleate,FM)这一药物。首先，与传统的JAK2抑制剂主要结合于JAK2的激酶结构域（JH1）不同，FM通过同时结合JAK2的假激酶结构域（JH2）和激酶结构域（JH1），展现出对JAK2的高度选择性，避免了血小板被“误伤”使得MF患者的血小板减少到改善。其次，在改善MF骨髓纤维化方面，马来酸氟诺替尼(FM)可靶向CDK6，在改善骨髓纤维化的同时协同JAK2稳定血小板。第三方面，MF患者约有20%将转化为急性髓细胞白血病（AML），生存及预后变差，而马来酸氟诺替尼(FM)可靶向FLT3靶点来改善该问题。综上而言，马来酸氟诺替尼(FM)是一种JAK2/FLT3/CDK6三重靶向抑制剂，在FM治疗中发挥了上述诸多作用。

通过临床研究，在I期研究中观察到：（1）FM患者的血小板计数非常稳定，避免了因血小板减少而减少治疗剂量；（2）在24周时，约有30%患者的骨髓纤维化得到改善，当然这尚需进一步观察；（3）马来酸氟诺替尼(FM)治疗实现了脾脏体积较基线缩小≥35%（SVR35）和总症状评分降低≥50%(TSS50)双终点指标的改善。在前期研究的良好结果基础上，我们开展了与芦可替尼头对头对照（head-to-head）IIb期临床研究，并且显示出优势，有望成为MF新的标准治疗药物。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：该研究报告了FM与Rux在中危-2及高危骨髓纤维化患者中的IIb期研究数据显示FM在脾脏缩小率（SVR35）和症状改善（TSS50）上明显优于Rux，您能结合研究数据，阐述FM在临床疗效上的优势吗？

牛挺教授：马来酸氟诺替尼(FM) 在MF治疗上确实具有重要的意义，实现了从基础研究、转化研究，到最终投入临床治疗，呈现了从0到1的全链条阶段性研究成果。除外上述陈教授提及的方面，MF患者在临床上会出现1-3种血细胞减少的问题，已上市的芦可替尼（Rux）在改善该方面问题的疗效有限。此外，除外JAK2突变，较多MF患者还存在CALR基因突变，而芦可替尼在CALR突变MF患者中的疗效也欠佳，这也是IIb期研究中的关注点之一。

该IIb期研究是与芦可替尼头对头、随机对照研究将中危-2或高位MF患者按照1:1:1随机分为三组：截止本届ASH数据递交日，本研究报道了芦可替尼组（n=22）、低剂量马来酸氟诺替尼(50 mg，n=24)组和高剂量马来酸氟诺替尼(100 mg，n=20)组。主要的研究终点为24周时的SVR35，次要终点指标为TSS50。值得指出的是，从基线特征来看，马来酸氟诺替尼组患者的血小板减少、血红蛋白降低、骨髓纤维化程度相对更严重，并且高危占比、CALR基因突变率也更大，治疗难度相对更大。

截止12月3日数据更新，该研究结果显示：（1）在24周时SVR35方面，低剂量马来酸氟诺替尼组达到了80%，高剂量马来酸氟诺替尼组高达96.2%，芦可替尼组尽管优于历史对照组，为66.7%，由此可见马来酸氟诺替尼组在SVR35方面较之于芦可替尼具有显著的提升。

（2）在TSS50方面，无论低剂量或高剂量马来酸氟诺替尼组，均优于芦可替尼组的58.3%，分别达到了84%和96.2%，优势明显。

(3)在SVR35和TSS50双研究终点均达标方面，高剂量马来酸氟诺替尼组为96.2%，低剂量组也有68%，而芦可替尼组为45.8%，马来酸氟诺替尼组均显示出明显的优势。

(4)在安全性和不良反应方面，高剂量和低剂量马来酸氟诺替尼组的贫血发生率均可控，与芦可替尼组相似，在提升疗效的同时未增加不良反应的发生。

(5)对于CALR基因突变、血小板（PLT）计数≥100 或50-100×109/L的MF患者，马来酸氟诺替尼均显示出良好的疗效。在骨髓纤维化的改善方面，无论高剂量或低剂量组马来酸氟诺替尼，在治疗前后经过骨髓纤维化检查均显示有显著的改善，由此带来缩脾和血细胞的改善。

综上而言，马来酸氟诺替尼组作为中国原研的三靶点小分子抑制剂，在这项由中国医学科学院血液病医院和华西医院共同牵头，国内33家医学中心共同参与的IIb期临床研究中对于中危-2和高危MF患者显示出脱颖而出的疗效，并入选了大会口头报告研究，深感荣幸。期待后续将在中国开展的多中心、III期临床研究能有效重复前期研究（I、IIa和IIb）的有效性和安全性，进一步证实马来酸氟诺替尼在MF治疗中的优效性，成为MF治疗的优选或首选。同时，我们也非常希望马来酸氟诺替尼能在全球开展多中心研究，进而惠及更多的国外MF患者，推动MF治疗进展。

专家简介

陈俐娟 教授

四川大学华西医院

四川大学二级教授，华西医院一级教授

长期从事恶性肿瘤、自身免疫性疾病及代谢性疾病创新药物研发，国际上命名为pironetin位点和 Cevipabulin位点，是开发7个覆盖肿瘤、自身免疫性疾病创新药物并实现临床转化，其中6个获批中国临床，1个获批美国临床，4个Ⅱ期临床，2个Ⅰ期临床。“注射用甲磺酸普依司他”已完成I期和IIa期临床，因IIa期临床优异结果入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会重磅研究摘要（中国仅4款原研新药入选），正在开展IIb期临床，有望2027年申请附条件上市治疗复发难治弥漫大B淋巴瘤。“马来酸氟诺替尼片剂”正在开展治疗中危2和高危骨髓纤维化的IIb期多中心临床。另有多个治疗自身免疫性疾病处于临床1期。

2019年成立成都赜灵生物医药科技有限公司任董事长，以通讯/共同通讯作者在Science  Advances，Nature Comunication 等发表 SCI 论文 410余篇，累计他引超过1万余次，H指数57。

2020-2023连续4年获中国高被引学者及全球影响力前10万名学者榜单。主持国自然面上、重点、重大、新药创制及横向合作项目25项。授权国际专利 20 项，国内专利 40 项。其中10项转化项目累计到校/院经费1亿。受邀国际大会报告15项，863重点项目牵头人，入选天府万人计划领军人才，成都蓉漂人才。

牛挺 教授

四川大学华西医院

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

四川大学华西医院血液内科主任、血液病研究所所长

生物治疗全国重点实验室和生物治疗协同创新中心主要研究者（PI）

转化医学国家重大科技基础设施（四川）主要研究者（PI）

天府青城计划医疗卫生领军人才（天府名医），首届华西医院十大医师榜样

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组组长

中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心和医疗器械技术审评中心审评专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任

四川省干细胞技术与细胞治疗协会副会长

四川省医学会血液学分会主任委员

负责国家自然基金委重点项目、国家科技部重点研发计划项目等20余项

血液疾病专业方向：淋巴细胞疾病（淋巴瘤、骨髓瘤）